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精品推介|高活性EGFR重组蛋白

浏览次数:229      日期:2019年07月04日 16:00

 

 

 

 

EGFR(epidermal growthfactor receptor,简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是受体酪氨酸激酶(RTKs)中的表皮生长因子受体(HER)家族中的一员,其广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,是一种重要的跨膜受体。HER家族的成员还包括HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4),在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。
EGFR位于细胞膜表面,受EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性,并进一步激活下游的细胞信号通路,完成跨膜信号转导过程。

 

 

 

迄今发现,EGFR共有6种配体:表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、转化生长因子α(Protransforming growth factor alpha,TGFA)、双向调节蛋白(amphireguin,AR)、β-细胞素(betacelluin,BTC)、肝素结合EGF样生长因子(heparin-binding EGF,HBEGF)和表皮调节素(epiregulin,EPR),其中EGF和TGFα是EGFR最重要的两个配体。
EGFR在信号传导、细胞增殖、分化以及各种调节机制中均发挥着重要的作用,但在人类肿瘤中经常过度表达并失去控制,因此成为肿瘤诊断和治疗研究的热点。
 

 

 

 

EGFR蛋白结构
 

 

 

 

hEGFR基因位于人染色体7p,其编码产物为单链跨膜蛋白,含1210个氨基酸残基,分子量134 kDa,该肽链片断在第11~12个天门冬氨酸残基部位进一步糖基化后,分子量增加到170 kDa,即成为成熟的EGFR。cDNA克隆显示,人和鼠的EGFR结构大约有80%的同源性,说明EGFR在进化上具有高度的保守性。
EGFR可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分。胞外区为N端的621个氨基酸残基,包含配体EGF的结合域,并进一步细分为Ⅰ至Ⅳ区域;跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区,通过一个脯氨酸与胞外区相连,将受体固定于胞膜上;胞内区共用542个氨基酸残基,分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。
 

 

 

EGFR蛋白信号通路及作用
 
EGFR二聚体化后,内在的蛋白激酶活化,TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/Akt(PKB)通路和JAK/STAT通路。三条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。

 

 

 

 

EGFR与肿瘤
 

 

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制密切相关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用,在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中,都存在着EGFR的表达和功能异常。

在多种实体肿瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌等研究中发现,存在EGFR的高表达或异常表达的肿瘤患者占相当大的比重,如下表:
癌症类型
EGFR表达率
肺癌
40-80%
乳腺癌
14-91%
胃癌
33-74%
结肠癌
25-77%
胰腺癌
40-80%
前列腺癌
40-80%
肾癌
50-90%
卵巢癌
35-70%
头颈部肿瘤
36-100%
 
EGFR信号通路对肿瘤细胞的调节存在正调控与负调控。随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入,人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性,从而提出了信号转导干预治疗(interferencetherapy in signaltransduction)这一全新的概念。信号转导干预治疗,即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质,针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的。

EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变与许多肿瘤发生发展及预后密切相关,为以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对EGFR信号转导通路的信号转导干预治疗提供了理论基础和实验依据。目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干预治疗。

  

EGFR抗体药物
 
EGFR单克隆抗体可以与EGFR结合,竞争和阻断EGF、TGFα等配体的结合,也可与抗癌药物或毒素相偶联,抑制表达EGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其调亡。在体外,能抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻止内皮细胞的移动;在体内,可以抑制肿瘤细胞血管生成因子的表达,减少肿瘤血管的新生和转移。
目前,全球范围内批准上市的EGFR单抗共4个,即西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗和尼妥珠单抗:
西妥昔单抗(Cetuximab)
商品名爱必妥,是英克隆公司和百时美施贵宝的专利药,1997年经FDA批准在美国上市,用于治疗转移型结肠直肠癌,之后又批准其治疗头颈癌;2004年经CFDA批准在国内上市。目前在全球范围内爱必妥获批的适应症有:转移性头颈癌,非转移性头颈癌,转移性结直肠癌,非小细胞肺癌等。以高出内源配体约5到10倍的亲和力与EGFR特异结合,可阻碍EGFR内源配体的结合,从而抑制受体的功能,进一步诱导EGFR内吞来导致受体数量的下调。

 

 

 

耐昔妥珠单抗(Necitumumab)
是一种单克隆抗体,与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合。这种单克隆抗体仅靶向并破坏体内的某些细胞,这可能有助于保护健康细胞免受损害。Necitumumab用于治疗某种类型的非小细胞肺癌,通常与其他癌症药物联合使用。

 

 

 

帕尼单抗(Panitumumab)
商品名Vectibix,是IgG2单克隆抗体,与EGFR具有高亲和性。Panitumumab运用Abgenix公司的XenoMouse技术研究而成,为完全人源化的单克隆抗体,降低了人体出现免疫应答的概率,提高了安全性。2005年底,安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了该品生物制剂许可申请,用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。

 

 

 

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)
商品名泰欣生,2008年1月7日获得CFDA批准,是我国第一个自主研发的用于治疗恶性肿瘤的单抗药物,临床上主要用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的III/IV期鼻咽癌。

 

 

 

 
抗体药物的开发是目前全球生物技术产业的热点,在生物制药领域占有极其重要的地位,被认为是目前生物医药研发的主流方向之一。全球范围内,在以EGFR为靶点的在研项目中,生物药占到60%。
抗EGFR(人表皮生长因子受体)单克隆抗体药物具有阻滞肿瘤细胞周期进程、加速肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤浸润和转移、增强放化疗效果等功能,作用机理清晰,因而在癌症治疗方面备受关注。
 

 

 

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

 

 

酪氨酸激酶(TK)抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质,通过对受体酪氨酸激酶活性(可逆或不可逆)的抑制,阻断细胞表面受体与配体结合后胞内区活化信号,从而抑制信号转导通路的最终生物学效应。EGFR RTK抑制剂简称EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂),可直接作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶,与ATP竞争性结合于酪氨酸激酶功能域,可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。
第一代抑制剂是模拟ATP的腺嘌呤环,通过与EGFR激酶域ATP结合位点上的ATP竞争,干扰EGFR激酶域的自身磷酸化,抑制EGFR的活性,进而阻断下游信号传到通路,抑制肿瘤细胞生长,促进细胞凋亡。

 
因第一代抑制剂大部分患者会出现耐药情况,研究人员逐渐开发出第二代EGFR抑制剂,即不可逆的共价抑制剂。

因第二代抑制剂会有一系列严重的剂量依赖性毒副作用,如皮疹、腹泻、恶心、疲劳等,进而影响其临床治疗效果的发挥。因此促使第三代EGFR激酶抑制剂的开发。第三代EGFR抑制剂的母核结构主要包括喹唑啉母核、嘧啶母核、嘧啶并杂环母核等三类结构。
随着AZD9291临床用药人群的扩大,EGFR-L858R/T790M/C797S三突变的耐药突变也在患者体内被鉴定出来,EGFR三突变会导致AZD9291失去原有的药效。这一类人群目前还较少,但针对三突变开发的第四代EGFR抑制剂已经进入了临床前研究阶段。

 

 

 

 EGFR蛋白研究意义
 

靶向EGFR胞外结构域的单克隆抗体药物目前已上市,这些单克隆抗体具有靶向性强、毒副作用较小的特点,与放疗结合在临床上用于治疗EGFR阳性肿瘤已经取得了一定的疗效。目前我国的抗EGFR抗体药物的临床应用还不够广泛,费用也相对较高;抗EGFR单克隆抗体未能单独用于肿瘤的治疗,还需要与放疗或化疗联合应用;而且在临床用于治疗肿瘤的类型也较少,这些在一定程度上限制了抗EGFR单克隆抗体在临床上的使用。
靶向EGFR受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂层出不穷,且在临床研究中表现出了较好的活性,这些都为今后设计开发出活性更好、选择性更强的小分子EGFR抑制剂提供了借鉴。但是由于突变产生的耐药性问题仍然没有得到完全解决,研发突变选择性EGFR抑制剂依然迫在眉睫。

 

综上所述,以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗已成为癌症研究中十分活跃的领域之一,并且取得了巨大的进展。但是以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗依然还存在很多缺陷等着去完善。CUSABIO提供高活性EGFR重组蛋白,助力以EGFR为靶点的抗肿瘤药物研究。

 

 

 

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